ThS. Võ Như Thanh Trúc – Chuyên viên phôi học – IVFAS

1.      Giới thiệu
Bệnh lý thiếu hụt hormone GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) vô căn - Idiopathic GnRH Deficiency (IGD) là hội chứng lâm sàng do mất chức năng tiết hormone GnRH, được đặc trưng bởi sự vắng mặt hoàn toàn hoặc vắng mặt một phần của một số xung GnRH được cảm ứng bởi LH ^[16]; tuyến yên và các tuyến tiết gonadotropin vẫn có chức năng bình thường, đáp ứng bình thường với các liệu pháp hormone GnRH thay thế ^[22]; có kết quả chẩn đoán hình ảnh cũng như các test dự trữ của những vùng còn lại của trục hạ đồi – tuyến yên bình thường. Thường thì những bệnh nhân có triệu chứng suy sinh dục kèm theo mất khứu giác sẽ được chẩn đoán mắc hội chứng Kallman (Kallman Syndrome – KS) và những người có khứu giác bình thường được chẩn đoán mắc hội chứng suy sinh dục vô căn (Idiopathic Hypogonadotropic hypogonadism – IHH). Trong bài này, chúng ta sẽ tìm hiểu về một số nguyên nhân di truyền gây ra các trường hợp IGD.



2.      Đặc tính di truyền của các trường hợp IGD
Cho đến nay, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành phân tích các kiểu đột biến đơn gene liên quan đến IGD ở người, chiếm khoảng 45% bệnh nhân được chẩn đoán IGD. 56% các trường hợp còn lại vẫn chưa rõ nguyên nhân gây bệnh. Khoảng 30% các cá thể được chẩn đoán thiếu hụt GnRH có liên quan đến vấn đề di truyền do kế thừa các đột biến đơn gene từ những thế hệ trước đó; các trường hợp còn lại vẫn còn thiếu các dữ kiện tiền sử bệnh trong phả hệ, do đó được xem như các ca bệnh đơn lẻ. Các đột biến đơn gene mang tính phả hệ được biết đến hiện nay có thể di truyền cho thế hệ sau theo quy luật di truyền Mendel trên nhiễm sắc thể (NST) giới tính X (đột biến gene lặn), và các đột biến gene trội/ lặn trên NST thường.

3.      Các gene liên kết giới tính X gây ra thiếu hụt GnRH
Đột biến đơn gene điển hình trên NST X gây ra IGD tuân theo quy luật di truyền Mendel với tính chất là đột biến gene lặn trên gene KAL1, do đó, chỉ có các cá thể nam chịu ảnh hưởng của đột biến gene này. Tuy nhiên, các dữ liệu gần đây cho thấy các cá thể nữ mang dị hợp tử chứa gene đột biến (carrier) và/hoặc những phụ nữ mang các biến thể khác của gene KAL1 có thể có những vấn đề phức tạp hơn cá thể nam ^[19]. Điều kiện tiên quyết của quy luật di truyền liên kết giới tính X là không thể nào có sự di truyền gene đột biến trực tiếp từ cá thể nam sang cá thể nam đời con trong cùng một thế hệ. Một cá thể nữ mang dị hợp tử chứa gene đột biến có thể có 50% khả năng có bé trai mang gene đột biến và biểu hiện kiểu hình bệnh lý IGD và có 50% khả năng sinh ra bé gái mang dị hợp tử gene đột biến giống mẹ, không biểu hiện kiểu hình IGD.
Những biến thể của gene KAL1 được tìm thấy ở 5 – 10% các cá thể mắc bệnh lý IGD khi ứng dụng phương pháp phân tích trình tự exon của gene này. Người ta cũng tìm thấy khoảng 7.4% bệnh nhân IGD có mang đột biến mất hẳn gene KAL1 trên NST X. Nếu xét riêng trong quần thể bệnh nhân IGD có biểu hiện mất khứu giác, tỉ lệ mang đột biến mất gene KAL1 tăng lên đến khoảng 12% ^[14].

4.      Các gene di truyền theo cơ chế đột biến gene lặn trên NST thường gây ra IGD
Các gene di truyền theo cơ chế đột biến gene lặn trên NST thường có thể biểu hiện bệnh lý IGD cho cả cá thể nam và nữ với tỉ lệ như nhau và có thể ảnh hưởng lên từng cá thể anh chị em ruột trong khi bố mẹ của những bệnh nhân này không hề có dấu hiệu bệnh lý. Những cặp vợ chồng mang dị hợp tử các đột biến gene lặn có thể có 25% nguy cơ sinh ra con mắc bệnh lý IGD. Cho đến nay, người ta đã phát hiện một số gene lặn trên NST gây ra bệnh lý IGD như: GNRHR ^{[2, 4, 8],} KISS1R ^{[7, 17, 18]}, TACR3 ^[11], TAC3 ^[20], GNRH1 ^{[3, 5]}.

5.      Các gene di truyền theo cơ chế đột biến gene trội trên NST thường gây ra IGD
Trái với các gene di truyền theo cơ chế đột biến gene lặn trên NST thường, các gene gây ra IGD do đột biến gene trội trên NST thường sẽ gây ra các biểu hiện bệnh lý IGD trên nhiều hơn 1 thế hệ và sự di truyền trên phả hệ rất rõ rệt. Chúng ta có thể nhận thấy tỉ lệ di truyền trực tiếp từ cá thể nam sang cá thể nam đời con xảy ra nhiều hơn, tuy nhiên, các biểu hiện này cũng quan sát thấy ở cá thể nữ trong phả hệ. Từ đó, chúng ta có thể xác định được các bệnh lý trong phả hệ này do đột biến gene trội gây ra chứ không phải vấn đề do liên kết với NST giới tính. Các cá thể mang dị hợp đột biến gene trội này có thể có 50% đời con mang đột biến biểu hiện bệnh lý và 50% cá thể đời con không mang bệnh lý nếu kết hôn với một người không mang bất kì đột biến nào. Có thể kể đến các biến thể đột biến gene trội được báo cáo ở người như: FGFR1, PROKR1, PROK2 ^{[1, 6, 9, 15]}, CHD7 ^{[12, 13]}, FGF8 ^{[10, 21]}.

6.      Kết luận
Hội chứng IGD hiện nay đã được chứng minh do nhiều nguyên nhân gây ra, trong đó nguyên nhân di truyền đóng vai trò chủ yếu và đặc tính di truyền của các cá thể mắc bệnh lý IGD cũng khá đa dạng về các gene đột biến cũng như cơ chế di truyền. Nắm được đặc tính di truyền của từng cá thể bệnh, chúng ta có thể đưa ra các vấn đề tư vấn, tiên lượng cho bệnh nhân về khả năng di truyền các gene đột biến này cho đời con, từ đó đưa ra các chỉ định hợp lý trong điều trị.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.         Abreu, A.P., et al., Loss-of-function mutations in the genes encoding prokineticin-2 or prokineticin receptor-2 cause autosomal recessive Kallmann syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2008. 93(10): p. 4113-8.
2.         Bedecarrats, G.Y. and U.B. Kaiser, Mutations in the human gonadotropin-releasing hormone receptor: insights into receptor biology and function. Semin Reprod Med, 2007. 25(5): p. 368-78.
3.         Bouligand, J., et al., Isolated familial hypogonadotropic hypogonadism and a GNRH1 mutation. N Engl J Med, 2009. 360(26): p. 2742-8.
4.         Cerrato, F., et al., Coding sequence analysis of GNRHR and GPR54 in patients with congenital and adult-onset forms of hypogonadotropic hypogonadism. Eur J Endocrinol, 2006. 155 Suppl 1: p. S3-S10.
5.         Chan, Y.M., et al., GNRH1 mutations in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009. 106(28): p. 11703-8.
6.         Cole, L.W., et al., Mutations in prokineticin 2 and prokineticin receptor 2 genes in human gonadotrophin-releasing hormone deficiency: molecular genetics and clinical spectrum. J Clin Endocrinol Metab, 2008. 93(9): p. 3551-9.
7.         de Roux, N., et al., Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of the KiSS1-derived peptide receptor GPR54. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003. 100(19): p. 10972-6.
8.         de Roux, N., et al., A family with hypogonadotropic hypogonadism and mutations in the gonadotropin-releasing hormone receptor. N Engl J Med, 1997. 337(22): p. 1597-602.
9.         Dode, C., et al., Kallmann syndrome: mutations in the genes encoding prokineticin-2 and prokineticin receptor-2. PLoS Genet, 2006. 2(10): p. e175.
10.       Falardeau, J., et al., Decreased FGF8 signaling causes deficiency of gonadotropin-releasing hormone in humans and mice. J Clin Invest, 2008. 118(8): p. 2822-31.
11.       Gianetti, E., et al., TAC3/TACR3 mutations reveal preferential activation of gonadotropin-releasing hormone release by neurokinin B in neonatal life followed by reversal in adulthood. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95(6): p. 2857-67.
12.       Jongmans, M.C., et al., CHD7 mutations in patients initially diagnosed with Kallmann syndrome--the clinical overlap with CHARGE syndrome. Clin Genet, 2009. 75(1): p. 65-71.
13.       Kim, H.G., et al., Mutations in CHD7, encoding a chromatin-remodeling protein, cause idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome. Am J Hum Genet, 2008. 83(4): p. 511-9.
14.       Pedersen-White, J.R., et al., The prevalence of intragenic deletions in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome. Mol Hum Reprod, 2008. 14(6): p. 367-70.
15.       Pitteloud, N., et al., Digenic mutations account for variable phenotypes in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Invest, 2007. 117(2): p. 457-63.
16.       Santoro, N., M. Filicori, and W.F. Crowley, Jr., Hypogonadotropic disorders in men and women: diagnosis and therapy with pulsatile gonadotropin-releasing hormone. Endocr Rev, 1986. 7(1): p. 11-23.
17.       Seminara, S.B., et al., The GPR54 gene as a regulator of puberty. N Engl J Med, 2003. 349(17): p. 1614-27.
18.       Semple, R.K., et al., Two novel missense mutations in g protein-coupled receptor 54 in a patient with hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90(3): p. 1849-55.
19.       Shaw, N.D., et al., Expanding the phenotype and genotype of female GnRH deficiency. J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96(3): p. E566-76.
20.       Topaloglu, A.K., et al., TAC3 and TACR3 mutations in familial hypogonadotropic hypogonadism reveal a key role for Neurokinin B in the central control of reproduction. Nat Genet, 2009. 41(3): p. 354-358.
21.       Trarbach, E.B., et al., Nonsense mutations in FGF8 gene causing different degrees of human gonadotropin-releasing deficiency. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95(7): p. 3491-6.
22.       Whitcomb, R.W. and W.F. Crowley, Jr., Clinical review 4: Diagnosis and treatment of isolated gonadotropin-releasing hormone deficiency in men. J Clin Endocrinol Metab, 1990. 70(1): p. 3-7.